Carte des Pays-Bas bourguignons en 1477, en nuance d'orange.

À l'issue de la guerre de Cent Ans, les territoires de la future Belgique (à l'exception de la principauté de Liège) et les Pays-Bas actuels sont aux mains des ducs de Bourgogne, vassaux des rois de France. La Bourgogne est démembrée après la mort de Charles le Téméraire en 1477, les Pays-Bas bourguignons échoient aux Habsbourg. Charles Quint naît en 1500 à Gand, héritier à la fois des Habsbourg et de l'Espagne. Il se considère comme flamand et bourguignon. Quand il partage ses domaines entre son frère et son fils, les Dix-sept Provinces des Pays-Bas échoient à l'Espagne de Philippe II, et sont dès lors appelées Pays-Bas espagnols.

Au XV^e siècle, suite à l'ensablement du Zwin, mais aussi pour des raisons économiques et politiques, Anvers supplante Bruges en tant que principal port de transit d'Europe occidentale. Anvers devient alors une des capitales économique et financière du nord-ouest de l'Europe.

Article détaillé : Pays-Bas espagnols.

Sous Philippe II, les Pays-Bas du Nord, convertis au calvinisme, se révoltent et obtiennent finalement leur indépendance sous le nom de Provinces-Unies. Les territoires qui formeront plus tard la Belgique et certaines provinces du Sud des Pays-Bas restent possessions espagnoles, après de nombreux troubles et l'extermination des anabaptistes (voir par exemple David Joris).

Ces troubles privent Anvers de sa prépondérance économique. La ville se vide de la majorité de sa population qui fuit vers les Provinces-Unies ou le Saint Empire romain germanique. C'est un peu plus tard qu'Amsterdam prendra sa place.

Au cours du XVII^e siècle les guerres opposant la France à l'Espagne et aux Provinces-Unies dessinent à peu près la frontière actuelle entre France et Belgique. Suite à des opérations militaires comme la bataille de la Peene à Noordpeene en 1677, le traité de Nimègue en 1678 vient entériner notamment le rattachement à la France des châtellenies de Cassel, Bailleul et Ypres. Cette dernière sera rendue avec Furnes et Tournai au traité d'Utrecht, en 1713.

Lors de ce même traité, la couronne d'Espagne passe aux Capétiens, avec Philippe V d'Espagne, petit-fils de Louis XIV. Les Pays-Bas du Sud , à ce moment sous le contrôle de l'armée néerlandaise, reviennent aux Habsbourg d'Autriche et deviennent les Pays-Bas autrichiens.